Φαρμακολογική ομάδα - Ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτασίνης II (ΑΤ1-δευτερεύων τύπος)

Εξαιρούνται φάρμακα υποομάδων. επιτρέπω

Περιγραφή

Ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτασίνης II ή αποκλειστές ΑΤ1-υποδοχείς - μία από τις νέες ομάδες αντιυπερτασικών φαρμάκων. Συνδυάζει φάρμακα που ρυθμίζουν τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω αλληλεπίδρασης με υποδοχείς αγγειοτενσίνης.

Το RAAS παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, της παθογένεσης της αρτηριακής υπέρτασης και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (CHF), καθώς και σε ορισμένες άλλες ασθένειες. Οι αγγειοτενσίνες (από αγγειοαγγειακή και ένταση) είναι πεπτίδια που σχηματίζονται στο σώμα από αγγειοτενσινογόνο, το οποίο είναι γλυκοπρωτεΐνη (άλφα2-σφαιρίνη) πλάσματος αίματος, που συντίθεται στο ήπαρ. Υπό την επίδραση της ρενίνης (ένα ένζυμο που σχηματίζεται στην παραστατική σφαίρα των νεφρών), το πολυπεπτίδιο αγγειοτενσινογόνου, το οποίο δεν έχει δραστικότητα πίεσης, υδρολύεται, σχηματίζοντας αγγειοτενσίνη Ι, ένα βιολογικά αδρανές δεκαπεπτίδιο που υπόκειται εύκολα σε περαιτέρω μετασχηματισμούς. Υπό τη δράση του ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ACE), το οποίο σχηματίζεται στους πνεύμονες, η αγγειοτενσίνη Ι μετατρέπεται σε οκταπεπτίδιο - αγγειοτενσίνη II, η οποία είναι μια πολύ δραστική ενδογενής ένωση πίεσης.

Η αγγειοτασίνη II είναι το κύριο πεπτίδιο τελεστής του RAAS. Έχει ισχυρό αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα, αυξάνει το OPSS, προκαλεί ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, διεγείρει την έκκριση της αλδοστερόνης, και σε υψηλές συγκεντρώσεις αυξάνει την έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης (αυξημένη απορρόφηση νατρίου και νερού, υπερβολιμία) και προκαλεί συμπαθητική ενεργοποίηση. Όλα αυτά τα αποτελέσματα συμβάλλουν στην ανάπτυξη υπέρτασης..

Η αγγειοτενσίνη II μεταβολίζεται ταχέως (χρόνος ημίσειας ζωής - 12 λεπτά) με τη συμμετοχή της αμινοπεπτιδάσης Α για να σχηματίσει αγγειοτενσίνη III και στη συνέχεια υπό την επίδραση της αμινοπεπτιδάσης Ν - αγγειοτενσίνη IV, οι οποίες έχουν βιολογική δραστικότητα. Η αγγειοτασίνη III διεγείρει την παραγωγή αλδοστερόνης από τα επινεφρίδια, έχει θετική ινοτροπική δράση. Η αγγειοτενσίνη IV, πιθανώς εμπλέκεται στη ρύθμιση της αιμόστασης.

Είναι γνωστό ότι εκτός από το RAAS της συστηματικής ροής του αίματος, η ενεργοποίηση του οποίου οδηγεί σε βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα (συμπεριλαμβανομένων όπως αγγειοσυστολή, αυξημένη αρτηριακή πίεση, έκκριση αλδοστερόνης), υπάρχουν τοπικά (ιστών) RAAS σε διάφορα όργανα και ιστούς, συμπεριλαμβανομένων. στην καρδιά, τα νεφρά, τον εγκέφαλο, τα αιμοφόρα αγγεία. Η αυξημένη δραστηριότητα του RAAS ιστού καθορίζει τις μακροπρόθεσμες επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II, οι οποίες εκδηλώνονται από δομικές και λειτουργικές αλλαγές στα όργανα-στόχους και οδηγούν στην ανάπτυξη παθολογικών διεργασιών όπως η υπερτροφία του μυοκαρδίου, η μυϊκή ίνωση, οι αθηροσκληρωτικές βλάβες των εγκεφαλικών αγγείων, η νεφρική βλάβη κ.λπ..

Έχει τώρα αποδειχθεί ότι στους ανθρώπους, εκτός από την εξαρτώμενη από το ACE οδό για τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη II, υπάρχουν εναλλακτικές οδοί που περιλαμβάνουν χυμάσες, καθεψίνη G, τονωτικό και άλλες πρωτεάσες σερίνης. Οι χυμάσες, ή οι πρωτεάσες που μοιάζουν με χυμοτρυψίνη, είναι γλυκοπρωτεΐνες με μοριακό βάρος περίπου 30.000. Οι χυμάσες έχουν υψηλή ειδικότητα για την αγγειοτενσίνη Ι. Σε διαφορετικά όργανα και ιστούς, επικρατούν είτε ACE είτε εναλλακτικές οδοί σχηματισμού αγγειοτενσίνης II. Έτσι, στον ιστό του ανθρώπινου μυοκαρδίου, η πρωτεάση της καρδιακής σερίνης, βρέθηκε το DNA και το mRNA του. Επιπλέον, η μεγαλύτερη ποσότητα αυτού του ενζύμου περιέχεται στο αριστερό κοιλιακό μυοκάρδιο, όπου η οδός χυμάσης αντιπροσωπεύει περισσότερο από 80%. Ο εξαρτώμενος από τη χημεία σχηματισμός αγγειοτενσίνης II επικρατεί στο μυοκαρδιακό διάμεσο, στην περιττολογία και στα αγγειακά μέσα, ενώ εξαρτάται από ACE - στο πλάσμα του αίματος.

Η αγγειοτενσίνη II μπορεί επίσης να σχηματιστεί απευθείας από το αγγειοτενσινογόνο με αντιδράσεις που καταλύονται από ενεργοποιητή πλασμινογόνου ιστού, τονωτικό, καθεψίνη G κ.λπ..

Πιστεύεται ότι η ενεργοποίηση εναλλακτικών οδών για το σχηματισμό αγγειοτενσίνης II παίζει σημαντικό ρόλο στις διαδικασίες καρδιαγγειακής αναδιαμόρφωσης..

Οι φυσιολογικές επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II, όπως και άλλες βιολογικώς δραστικές αγγειοτενσίνες, πραγματοποιούνται στο κυτταρικό επίπεδο μέσω ειδικών υποδοχέων της αγγειοτενσίνης.

Μέχρι σήμερα, έχει αποδειχθεί η ύπαρξη διαφόρων υποτύπων υποδοχέων αγγειοτενσίνης: AT1, ΣΤΟ2, ΣΤΟ3 και AT4 και τα λοιπά.

Στους ανθρώπους, έχουν εντοπιστεί και μελετηθεί πλήρως δύο υποτύποι μεμβρανών, συνδεδεμένων με G-πρωτεΐνη υποδοχέων αγγειοτενσίνης II - υποτύποι του AT1 και AT2.

ΣΤΟ1-οι υποδοχείς εντοπίζονται σε διάφορα όργανα και ιστούς, κυρίως σε αγγειακούς λείους μυς, καρδιά, ήπαρ, φλοιό επινεφριδίων, νεφρά, πνεύμονες, σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου.

Τα περισσότερα από τα φυσιολογικά αποτελέσματα της αγγειοτενσίνης II, συμπεριλαμβανομένων των ανεπιθύμητων, προκαλούνται από την ΑΤ1-υποδοχείς:

- αρτηριακή αγγειοσυστολή, συμπεριλαμβανομένων αγγειοσυστολή των αρτηριδίων των νεφρικών σπειραμάτων (ιδιαίτερα αναβράζον), αυξημένη υδραυλική πίεση στα νεφρικά σπειράματα,

- αυξημένη απορρόφηση νατρίου στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια,

- έκκριση αλδοστερόνης από το φλοιό των επινεφριδίων,

- έκκριση της αγγειοπιεσίνης, της ενδοθηλίνης-1,

- αυξημένη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από καταλήξεις συμπαθητικών νεύρων, ενεργοποίηση του συστήματος συμπαθητικών-επινεφριδίων,

- πολλαπλασιασμός αγγειακών κυττάρων λείου μυός, υπερπλασία του εσωτερικού μυελού, υπερτροφία καρδιομυοκυττάρων, διέγερση αγγειακών και καρδιακών διαδικασιών αναδιαμόρφωσης.

Σε αρτηριακή υπέρταση στο πλαίσιο της υπερβολικής ενεργοποίησης του RAAS, μεσολαβούμενη από AT1-Οι επιδράσεις των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II άμεσα ή έμμεσα συμβάλλουν στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επιπλέον, η διέγερση αυτών των υποδοχέων συνοδεύεται από τη βλαβερή επίδραση της αγγειοτενσίνης II στο καρδιαγγειακό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης υπερτροφίας του μυοκαρδίου, της πάχυνσης των αρτηριακών τοιχωμάτων κ.λπ..

Επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II που προκαλούνται από την ΑΤ2-υποδοχείς έχουν ανακαλυφθεί μόνο τα τελευταία χρόνια.

Ένας μεγάλος αριθμός AT2-υποδοχείς που βρίσκονται σε εμβρυϊκούς ιστούς (συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου). Στη μεταγεννητική περίοδο, ο αριθμός των AT2-Οι υποδοχείς στους ανθρώπινους ιστούς μειώνεται. Πειραματικές μελέτες, ιδίως σε ποντίκια στα οποία το γονίδιο που κωδικοποιεί την ΑΤ διακόπηκε2-υποδοχείς, προτείνουν τη συμμετοχή τους στις διαδικασίες ανάπτυξης και ωρίμανσης, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των κυττάρων, της ανάπτυξης εμβρυϊκών ιστών, καθώς και του σχηματισμού διερευνητικής συμπεριφοράς.

ΣΤΟ2-υποδοχείς βρίσκονται στην καρδιά, τα αιμοφόρα αγγεία, τα επινεφρίδια, τα νεφρά, ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου, τα αναπαραγωγικά όργανα, συμπεριλαμβανομένων. στη μήτρα, τα ωοθυλακιοειδή ωάρια, καθώς και σε δερματικές πληγές. Αποδείχθηκε ότι ο αριθμός των AT2-Οι υποδοχείς μπορούν να αυξηθούν με βλάβη στους ιστούς (συμπεριλαμβανομένων των αιμοφόρων αγγείων), έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια. Υποτίθεται ότι αυτοί οι υποδοχείς μπορεί να εμπλέκονται στις διαδικασίες αναγέννησης ιστού και προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση).

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα της αγγειοτενσίνης II μεσολαβούνται από την ΑΤ2-υποδοχείς αντίθετα από τα αποτελέσματα που προκαλούνται από διέγερση ΑΤ1-υποδοχείς, και εκφράζονται σχετικά ασθενώς. AT διέγερση2-υποδοχείς που συνοδεύονται από αγγειοδιαστολή, αναστολή της ανάπτυξης των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων καταστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού (ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος, ινοβλάστες κ.λπ.), αναστολή της υπερτροφίας των καρδιομυοκυττάρων.

Ο φυσιολογικός ρόλος των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II τύπου II (ΑΤ2) στους ανθρώπους και η σχέση τους με καρδιαγγειακή ομοιόσταση δεν είναι πλήρως κατανοητή.

Έχουν συντεθεί εξαιρετικά επιλεκτικοί ανταγωνιστές ΑΤ2-υποδοχείς (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), οι οποίοι χρησιμοποιούνται σε πειραματικές μελέτες του RAAS.

Άλλοι υποδοχείς αγγειοτενσίνης και ο ρόλος τους σε ανθρώπους και ζώα είναι ελάχιστα κατανοητοί..

Οι υπότυποι ΑΤ απομονώθηκαν από την καλλιέργεια κυττάρων μεσαγγίου αρουραίου1-υποδοχείς - AT και AT, διαφορά στη συγγένεια για αγωνιστές πεπτιδίων της αγγειοτενσίνης II (αυτοί οι υπότυποι δεν βρέθηκαν σε ανθρώπους). ΑΤ απομονωμένη από τον πλακούντα των αρουραίων-ένας υποτύπος υποδοχέων των οποίων ο φυσιολογικός ρόλος δεν είναι ακόμη σαφής.

ΣΤΟ3-υποδοχείς με συγγένεια για την αγγειοτενσίνη II βρίσκονται στις μεμβράνες των νευρώνων, η λειτουργία τους είναι άγνωστη. ΣΤΟ4-υποδοχείς βρίσκονται σε ενδοθηλιακά κύτταρα. Αλληλεπιδρώντας με αυτούς τους υποδοχείς, η αγγειοτενσίνη IV διεγείρει την απελευθέρωση του αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου 1 από το ενδοθήλιο. ΣΤΟ4-υποδοχείς βρίσκονται επίσης στις μεμβράνες των νευρώνων, συμπεριλαμβανομένων. στον υποθάλαμο, πιθανώς στον εγκέφαλο, διαμεσολαβούν γνωστικές λειτουργίες. Τροπικότητα στο AT4-υποδοχείς, εκτός από την αγγειοτενσίνη IV, επίσης την αγγειοτενσίνη III.

Οι μακροχρόνιες μελέτες του RAAS όχι μόνο αποκάλυψαν τη σημασία αυτού του συστήματος στη ρύθμιση της ομοιόστασης, στην ανάπτυξη της καρδιαγγειακής παθολογίας, στην επίδραση στις λειτουργίες των οργάνων-στόχων, μεταξύ των οποίων οι πιο σημαντικές είναι η καρδιά, τα αιμοφόρα αγγεία, τα νεφρά και ο εγκέφαλος, αλλά επίσης οδήγησαν στη δημιουργία φαρμάκων, ενεργώντας σκόπιμα σε μεμονωμένους συνδέσμους του RAAS.

Η επιστημονική βάση για τη δημιουργία φαρμάκων που δρουν αναστέλλοντας τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης ήταν η μελέτη των αναστολέων της αγγειοτενσίνης II. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι οι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II που είναι ικανοί να εμποδίσουν το σχηματισμό ή τη δράση του και έτσι να μειώσουν τη δραστικότητα του RAAS είναι αναστολείς του σχηματισμού αγγειοτενσινογόνου, αναστολείς της σύνθεσης ρενίνης, αναστολείς του σχηματισμού ή της δράσης του ACE, αντισώματα, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, συμπεριλαμβανομένων συνθετικών, μη πεπτιδικών ενώσεων αποκλειστικά αντισώματα1-υποδοχείς κ.λπ..

Ο πρώτος αποκλειστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, που εισήχθη στη θεραπευτική πρακτική το 1971, ήταν η σαραλαζίνη, μια πεπτιδική ένωση παρόμοια με τη δομή με την αγγειοτενσίνη II. Η σαραλαζίνη μπλόκαρε τη δράση της αγγειοτασίνης II στην πίεση και μείωσε τον τόνο των περιφερειακών αγγείων, μείωσε την περιεκτικότητα σε αλδοστερόνη στο πλάσμα και μείωσε την αρτηριακή πίεση. Ωστόσο, στα μέσα της δεκαετίας του '70, η εμπειρία από τη χρήση της σαραλαζίνης έδειξε ότι έχει τις ιδιότητες ενός μερικού αγωνιστή και σε ορισμένες περιπτώσεις δίνει ένα ελάχιστα προβλέψιμο αποτέλεσμα (με τη μορφή υπερβολικής υπότασης ή υπέρτασης). Ταυτόχρονα, ένα καλό υποτασικό αποτέλεσμα εκδηλώθηκε σε καταστάσεις που σχετίζονται με υψηλό επίπεδο ρενίνης, ενώ στο πλαίσιο χαμηλού επιπέδου αγγειοτασίνης II ή με ταχεία ένεση αρτηριακής πίεσης αυξήθηκε. Λόγω της παρουσίας αγωνιστικών ιδιοτήτων, καθώς και λόγω της πολυπλοκότητας της σύνθεσης και της ανάγκης για παρεντερική χορήγηση, η σαραλαζίνη δεν έλαβε ευρεία πρακτική χρήση.

Στις αρχές της δεκαετίας του 90, συντέθηκε ο πρώτος μη πεπτιδικός επιλεκτικός ανταγωνιστής ΑΤ1-υποδοχέας, αποτελεσματικός όταν λαμβάνεται από το στόμα - λοσαρτάνη, ο οποίος έχει λάβει πρακτική χρήση ως αντιυπερτασικός παράγοντας.

Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται αρκετά συνθετικά μη πεπτιδικά επιλεκτικά αντισώματα ή υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές στην παγκόσμια ιατρική πρακτική.1-αποκλειστές - βαλσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan and tazosartan δεν είναι ακόμη καταχωρημένοι στη Ρωσία).

Υπάρχουν αρκετές ταξινομήσεις ανταγωνιστών υποδοχέα αγγειοτασίνης II: από χημική δομή, φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, μηχανισμό δέσμευσης σε υποδοχείς κ.λπ..

Με χημική δομή, μη πεπτιδικοί αναστολείς ΑΤ1-οι υποδοχείς μπορούν να χωριστούν σε 3 κύριες ομάδες:

- παράγωγα διφαινυλίου της τετραζόλης: λοσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, candesartan, βαλσαρτάνη, ταζοσαρτάνη;

- ενώσεις διφαινυλ μη τετραζολίου - τελμισαρτάνη;

- μη φαινυλ μη τετραζολικές ενώσεις - επροσαρτάνη.

Με την παρουσία φαρμακολογικής δραστηριότητας, αποκλειστές AT1-οι υποδοχείς χωρίζονται σε ενεργές μορφές δοσολογίας και προφάρμακα. Έτσι, η ίδια η βαλσαρτάνη, η ιρβεσαρτάνη, η τελμισαρτάνη, η επροσαρτάνη έχουν φαρμακολογική δράση, ενώ η candesartan cilexetil ενεργοποιείται μόνο μετά από μεταβολικούς μετασχηματισμούς στο ήπαρ.

Επιπλέον, το AT1-Οι αναστολείς διαφέρουν ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία ενεργών μεταβολιτών. Οι δραστικοί μεταβολίτες βρίσκονται στη λοσαρτάνη και στην ταζοσαρτάνη. Για παράδειγμα, ο ενεργός μεταβολίτης της λοσαρτάνης, EXP-3174, έχει ισχυρότερο και πιο μακροχρόνιο αποτέλεσμα από τη λοσαρτάνη (όσον αφορά τη φαρμακολογική δραστηριότητα, το EXP-3174 υπερβαίνει τη λοσαρτάνη κατά 10-40 φορές).

Με τον μηχανισμό δέσμευσης σε υποδοχείς, AT αποκλειστές1-Οι υποδοχείς (καθώς και οι δραστικοί μεταβολίτες τους) χωρίζονται σε ανταγωνιστικούς και μη ανταγωνιστικούς ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II. Έτσι, η λοσαρτάνη και η επροσαρτάνη συνδέονται αντιστρεπτά στο ΑΤ1-υποδοχείς και είναι ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές (δηλαδή, υπό ορισμένες συνθήκες, για παράδειγμα, με αύξηση του επιπέδου της αγγειοτενσίνης II σε απόκριση σε μείωση του BCC, μπορούν να μετατοπιστούν από τις θέσεις σύνδεσης), ενώ η βαλσαρτάνη, η ιρβεσαρτάνη, η candesartan, η τελμισαρτάνη, καθώς και ο ενεργός μεταβολίτης της λοσαρτάνης EXP −3174 ενεργούν ως μη ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές και δεσμεύονται ανεπανόρθωτα στους υποδοχείς.

Η φαρμακολογική δράση των παραγόντων αυτής της ομάδας οφείλεται στην εξάλειψη των καρδιαγγειακών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II, συμπεριλαμβανομένων. αγγειοπιεστής.

Πιστεύεται ότι η αντιυπερτασική δράση και άλλες φαρμακολογικές επιδράσεις των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II πραγματοποιούνται με διάφορους τρόπους (ένας άμεσος και πολλοί έμμεσοι).

Ο κύριος μηχανισμός δράσης των ναρκωτικών σε αυτήν την ομάδα σχετίζεται με τον αποκλεισμό του AT1-υποδοχείς. Όλα είναι εξαιρετικά επιλεκτικοί ανταγωνιστές AT.1-υποδοχείς. Αποδείχθηκε ότι η συγγένεια τους με το AT1- υπερβαίνει αυτό του AT2-υποδοχείς με συντελεστή χίλια: για λοσαρτάνη και επροσαρτάνη περισσότερες από 1.000 φορές, telmisartan - περισσότερες από 3 χιλιάδες, ιρβεσαρτάνη - 8.5 χιλιάδες, ενεργός μεταβολίτης του losartan EXP-3174 και candesartan - 10 χιλιάδες, ολμεσαρτάνη - 12, 5 χιλιάδες, βαλσαρτάνη - 20 χιλιάδες φορές.

Στον αποκλεισμό1-Οι υποδοχείς εμποδίζουν την ανάπτυξη των επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II, με τη μεσολάβηση αυτών των υποδοχέων, η οποία αποτρέπει την ανεπιθύμητη ενέργεια της αγγειοτενσίνης II στον αγγειακό τόνο και συνοδεύεται από μείωση της αυξημένης αρτηριακής πίεσης. Η μακροχρόνια χρήση αυτών των φαρμάκων οδηγεί σε αποδυνάμωση των πολλαπλασιαστικών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II στα αγγειακά κύτταρα λείου μυός, στα μεσαγγειακά κύτταρα, στους ινοβλάστες, στη μείωση της υπερτροφίας των καρδιομυοκυττάρων κ.λπ..

Είναι γνωστό ότι το AT1-οι υποδοχείς των κυττάρων της παραστατικής σφαίρας των νεφρών εμπλέκονται στη ρύθμιση της απελευθέρωσης ρενίνης (σύμφωνα με την αρχή της αρνητικής ανάδρασης). Στον αποκλεισμό1-Οι υποδοχείς προκαλούν αντισταθμιστική αύξηση της δραστηριότητας της ρενίνης, αύξηση της παραγωγής της αγγειοτενσίνης I, της αγγειοτενσίνης II κ.λπ..

Σε συνθήκες αυξημένης περιεκτικότητας της αγγειοτενσίνης II στο πλαίσιο του αποκλεισμού ΑΤ1-υποδοχείς, οι προστατευτικές ιδιότητες αυτού του πεπτιδίου εκδηλώνονται, οι οποίοι πραγματοποιούνται μέσω της διέγερσης της ΑΤ2-υποδοχείς και εκφράζονται σε αγγειοδιαστολή, επιβράδυνση των πολλαπλασιαστικών διεργασιών κ.λπ..

Επιπλέον, στο πλαίσιο ενός αυξημένου επιπέδου αγγειοτασίνης I και II, εμφανίζεται ο σχηματισμός της αγγειοτενσίνης- (1-7). Η αγγειοτενσίνη- (1-7) σχηματίζεται από την αγγειοτενσίνη Ι υπό τη δράση ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης και από την αγγειοτενσίνη II υπό τη δράση της προλυλικής ενδοπεπτιδάσης και είναι ένα άλλο πεπτίδιο τελεστής RAAS που έχει αγγειοδιασταλτικά και νατριουρητικά αποτελέσματα. Τα αποτελέσματα της αγγειοτενσίνης- (1-7) μεσολαβούνται μέσω του λεγόμενου, που δεν έχει ακόμη εντοπιστεί, ΑΤΧ υποδοχείς.

Πρόσφατες μελέτες ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στην υπέρταση υποδηλώνουν ότι οι καρδιαγγειακές επιδράσεις των αποκλειστών υποδοχέα αγγειοτενσίνης μπορεί επίσης να σχετίζονται με ενδοθηλιακή διαμόρφωση και επιδράσεις στην παραγωγή οξειδίου του αζώτου (ΝΟ). Τα πειραματικά δεδομένα που λαμβάνονται και τα αποτελέσματα μεμονωμένων κλινικών μελετών είναι μάλλον αντιφατικά. Ίσως στο πλαίσιο του αποκλεισμού AT1-υποδοχείς, αυξάνει τη σύνθεση που εξαρτάται από το ενδοθήλιο και την απελευθέρωση του μονοξειδίου του αζώτου, η οποία προάγει την αγγειοδιαστολή, μείωση της συσσώρευσης αιμοπεταλίων και μείωση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων.

Έτσι, ο συγκεκριμένος αποκλεισμός του AT1-Οι υποδοχείς επιτρέπουν έντονη αντιυπερτασική και οργανοπροστατευτική δράση. Στο πλαίσιο του αποκλεισμού AT1-υποδοχείς, η ανεπιθύμητη ενέργεια της αγγειοτενσίνης II (και της αγγειοτενσίνης III, η οποία έχει συγγένεια για τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης II) στο καρδιαγγειακό σύστημα αναστέλλεται και, πιθανώς, το προστατευτικό της αποτέλεσμα εκδηλώνεται (διεγείροντας την ΑΤ2-υποδοχείς) και η δράση της αγγειοτενσίνης- (1-7) αναπτύσσεται διεγείροντας την ΑΤΧ -υποδοχείς. Όλα αυτά τα αποτελέσματα συμβάλλουν στην αγγειοδιαστολή και στην αποδυνάμωση της πολλαπλασιαστικής δράσης της αγγειοτενσίνης II σε σχέση με τα αγγειακά και καρδιακά κύτταρα.

Στους ανταγωνιστές1-οι υποδοχείς μπορούν να διεισδύσουν στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να αναστείλουν τη δραστηριότητα των διαδικασιών του μεσολαβητή στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Αποκλεισμός προσυναπτικών ATs1-υποδοχείς συμπαθητικών νευρώνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αναστέλλουν την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης και μειώνουν τη διέγερση αγγειακών αδρενεργικών υποδοχέων λείων μυών, γεγονός που οδηγεί σε αγγειοδιαστολή. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι αυτός ο πρόσθετος μηχανισμός αγγειοδιασταλτικής δράσης είναι πιο χαρακτηριστικός της επροσαρτάνης. Τα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της λοσαρτάνης, της ιρβεσαρτάνης, της βαλσαρτάνης κ.λπ. στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα (το οποίο εκδηλώθηκε σε δόσεις που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές) είναι πολύ αντιφατικά.

Όλοι οι αποκλειστές υποδοχέων ΑΤ1 ενεργεί σταδιακά, το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα αναπτύσσεται ομαλά, εντός αρκετών ωρών μετά τη λήψη μίας δόσης και διαρκεί έως και 24 ώρες. Με τακτική χρήση, ένα έντονο θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται συνήθως μετά από 2-4 εβδομάδες (έως 6 εβδομάδες) θεραπείας.

Τα χαρακτηριστικά της φαρμακοκινητικής των φαρμάκων αυτής της ομάδας διευκολύνουν τη χρήση τους από τους ασθενείς. Αυτά τα φάρμακα μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Μια εφάπαξ δόση είναι αρκετή για να παρέχει ένα καλό υποτασικό αποτέλεσμα κατά τη διάρκεια της ημέρας. Είναι εξίσου αποτελεσματικοί σε ασθενείς διαφορετικού φύλου και ηλικίας, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών άνω των 65 ετών.

Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι όλοι οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης έχουν υψηλό αντιυπερτασικό και έντονο οργανοπροστατευτικό αποτέλεσμα και είναι καλά ανεκτοί. Αυτό τους επιτρέπει να χρησιμοποιηθούν, μαζί με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, για τη θεραπεία ασθενών με καρδιαγγειακή παθολογία..

Η κύρια ένδειξη για την κλινική χρήση των αναστολέων υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II είναι η θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης ποικίλης σοβαρότητας. Πιθανή μονοθεραπεία (για ήπια αρτηριακή υπέρταση) ή σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα (για μέτριες και σοβαρές μορφές).

Επί του παρόντος, σύμφωνα με τις συστάσεις του WHO / IOG (Διεθνής Εταιρεία για την Υπέρταση), προτιμάται η συνδυαστική θεραπεία. Ο πιο λογικός για τους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II είναι ο συνδυασμός τους με τα θειαζιδικά διουρητικά. Η προσθήκη διουρητικού σε χαμηλές δόσεις (π.χ. 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης) μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, όπως αποδεικνύεται από τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένων πολυκεντρικών δοκιμών. Έχουν δημιουργηθεί παρασκευάσματα που περιλαμβάνουν αυτόν τον συνδυασμό - Gizaar (λοσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Co-diovan (βαλσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Coaprovel (ιρβεσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη), Atakand Plus (candesartan + υδροχλωροθειαζίδη) (telicardis + υδροχλωροθειαζίδη), Micardisis Plus.

Πολλές πολυκεντρικές μελέτες (ELITE, ELITE II, Val-HeFT κ.λπ.) έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα της χρήσης ορισμένων ανταγωνιστών AT1-υποδοχείς σε CHF. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών είναι διφορούμενα, αλλά γενικά δείχνουν υψηλή αποτελεσματικότητα και καλύτερη (σε σύγκριση με τους αναστολείς ΜΕΑ) ανοχή.

Τα αποτελέσματα πειραματικών και κλινικών μελετών δείχνουν ότι οι αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ1-Ο υποτύπος όχι μόνο αποτρέπει τις διαδικασίες καρδιαγγειακής αναδιαμόρφωσης, αλλά επίσης προκαλεί την αντίστροφη ανάπτυξη της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας (LVH). Συγκεκριμένα, αποδείχθηκε ότι με μακροχρόνια θεραπεία με λοσαρτάνη, οι ασθενείς έδειξαν την τάση μείωσης του μεγέθους της αριστερής κοιλίας κατά τη διάρκεια της συστολής και της διαστολής, αύξηση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου. Παρατηρήθηκε παλινδρόμηση της LVH με μακροχρόνια χρήση βαλσαρτάνης και επροσαρτάνης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Μερικοί αποκλειστές υποδοχέων του υποτύπου AT1 βρήκε την ικανότητα βελτίωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων με διαβητική νεφροπάθεια, καθώς και δείκτες κεντρικής αιμοδυναμικής στην CHF. Μέχρι στιγμής, οι κλινικές παρατηρήσεις σχετικά με την επίδραση αυτών των φαρμάκων στα όργανα-στόχους είναι λίγες, αλλά η έρευνα σε αυτόν τον τομέα συνεχίζεται ενεργά..

Αντενδείξεις για τη χρήση αναστολέων της αγγειοτενσίνης AT1-Οι υποδοχείς είναι ατομική υπερευαισθησία, εγκυμοσύνη, θηλασμός.

Τα δεδομένα που ελήφθησαν σε πειράματα σε ζώα δείχνουν ότι παράγοντες που έχουν άμεση επίδραση στο RAAS μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο, το θάνατο του εμβρύου και το νεογέννητο. Ιδιαίτερα επικίνδυνη είναι η επίδραση στο έμβρυο στα τρίμηνα ΙΙ και ΙΙΙ της εγκυμοσύνης, διότι πιθανή ανάπτυξη υπότασης, υποπλασίας του κρανίου, ανουρίας, νεφρικής ανεπάρκειας και θανάτου στο έμβρυο. Άμεσες ενδείξεις ανάπτυξης τέτοιων ελαττωμάτων κατά τη λήψη αποκλεισμών AT1-δεν υπάρχουν υποδοχείς, ωστόσο, τα κεφάλαια αυτής της ομάδας δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και εάν ανιχνευθεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να διακοπεί.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την ικανότητα των αποκλειστών AT1-οι υποδοχείς διεισδύουν στο μητρικό γάλα των γυναικών. Ωστόσο, σε πειράματα σε ζώα, βρέθηκε ότι διεισδύουν στο γάλα των αρουραίων που θηλάζουν (σημαντικές συγκεντρώσεις όχι μόνο των ίδιων των ουσιών, αλλά και των ενεργών μεταβολιτών τους βρίσκονται στο γάλα των αρουραίων). Από αυτή την άποψη, οι αποκλειστές AT1-Οι υποδοχείς δεν χρησιμοποιούνται σε θηλάζουσες γυναίκες και εάν η θεραπεία είναι απαραίτητη για τη μητέρα, ο θηλασμός διακόπτεται.

Πρέπει να αποφύγετε τη χρήση αυτών των φαρμάκων στην παιδιατρική πρακτική, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης τους σε παιδιά δεν έχουν καθοριστεί..

Για θεραπεία με ανταγωνιστές AT1 υποδοχείς αγγειοτασίνης, υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί. Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη BCC ή / και υπονατριαιμία (κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διουρητικά, περιορισμός της πρόσληψης αλατιού με δίαιτα, διάρροια, έμετος), καθώς και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, επειδή είναι δυνατή η ανάπτυξη συμπτωματικής υπότασης. Η εκτίμηση του λόγου κινδύνου / οφέλους είναι απαραίτητη σε ασθενείς με νεφροαγγειακή υπέρταση λόγω διμερούς στένωσης νεφρικής αρτηρίας ή στένωσης νεφρικής αρτηρίας ενός μοναχικού νεφρού. Η υπερβολική αναστολή του RAAS σε αυτές τις περιπτώσεις αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε στένωση αορτής ή μιτροειδούς, αποφρακτική υπερτροφική καρδιομυοπάθεια. Στο πλαίσιο της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας, απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων καλίου και κρεατινίνης στον ορό. Δεν συνιστάται για ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό, διότι Σε αυτήν την περίπτωση, φάρμακα που αναστέλλουν το RAAS είναι αναποτελεσματικά. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία σχετικά με τη χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο (για παράδειγμα, με κίρρωση).

Οι μέχρι σήμερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με τους ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II είναι συνήθως ήπιες, παροδικές και σπάνια απαιτούν διακοπή της θεραπείας. Η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών είναι συγκρίσιμη με το εικονικό φάρμακο, όπως αποδεικνύεται από τα αποτελέσματα των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πονοκέφαλος, ζάλη, γενική αδυναμία κ.λπ. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης δεν επηρεάζουν άμεσα τον μεταβολισμό της βραδυκινίνης, της ουσίας P, άλλων πεπτιδίων και, ως εκ τούτου, δεν προκαλούν ξηρό βήχα, ο οποίος συχνά εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ.

Κατά τη λήψη φαρμάκων αυτής της ομάδας, δεν υπάρχει επίδραση της υπότασης της πρώτης δόσης, η οποία εμφανίζεται κατά τη λήψη αναστολέων ΜΕΑ και η ξαφνική ακύρωση δεν συνοδεύεται από την ανάπτυξη υπέρτασης.

Τα αποτελέσματα πολυκεντρικών μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δείχνουν υψηλή αποτελεσματικότητα και καλή ανοχή ανταγωνιστών ΑΤ1-υποδοχείς αγγειοτασίνης II. Ωστόσο, ενώ η χρήση τους περιορίζεται από την έλλειψη δεδομένων σχετικά με τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της χρήσης τους. Σύμφωνα με τους ειδικούς του ΠΟΥ / ΠΜΠ, συνιστάται η χρήση τους για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης σε περίπτωση δυσανεξίας στους αναστολείς ΜΕΑ, ιδίως σε περίπτωση ένδειξης ιστορικού βήχα που προκαλείται από αναστολείς ΜΕΑ.

Πολλές κλινικές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη, συμπεριλαμβανομένων. και πολυκεντρικά, αφιερωμένα στη μελέτη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της χρήσης ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II, την επίδρασή τους στη θνησιμότητα, τη διάρκεια και την ποιότητα ζωής των ασθενών και σε σύγκριση με τα αντιυπερτασικά φάρμακα και άλλα φάρμακα στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης, της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, της αθηροσκλήρωσης κ.λπ..

Κατάλογος ανταγωνιστικών φαρμάκων υποδοχέα αγγειοτενσίνης 2

Οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης 2, ή τα σαρτάνια, είναι μια φαρμακολογική ομάδα φαρμάκων που χρησιμοποιούνται συχνότερα στον ιατρικό τομέα για τη θεραπεία της υπέρτασης και τη σταθεροποίηση της υψηλής αρτηριακής πίεσης. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι γιατροί συνταγογραφούν αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II σε ασθενείς σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα..

Μηχανισμός δράσης και θεραπευτικά αποτελέσματα

Ο μηχανισμός δράσης των αναστολέων υποδοχέα αγγειοτασίνης (ARBs) είναι η ικανότητα αυτής της ομάδας φαρμάκων να καταστέλλει τον βαθμό δραστηριότητας του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, το οποίο είναι υπεύθυνο για τον όγκο του αίματος που κυκλοφορεί στο ανθρώπινο σώμα και την αρτηριακή πίεση..

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης χαρακτηρίζονται από τα ακόλουθα θεραπευτικά αποτελέσματα:

  • Δράση αγγειοδιασταλτικού;
  • Μείωση του επιπέδου διέγερσης του κεντρικού νευρικού συστήματος.
  • Πρόληψη παθολογικών αλλαγών στη δομική δομή του καρδιακού μυός, των αγγειακών τοιχωμάτων.
  • Καταστολή των διαδικασιών παραγωγής ορμονών, ρενίνης, αλδοστερόνης, αδρεναλίνης, που συμβάλλουν στη στένωση των αιμοφόρων αγγείων και στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης.
  • Μειωμένος αγγειακός τόνος.
  • Μείωση των δεικτών της υπερτροφίας των καρδιακών μυών.
  • Βελτίωση της λειτουργίας του μυοκαρδίου.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης 2 βοηθούν στην αποφυγή απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών που χαρακτηρίζουν την υπέρταση όπως καρδιακές προσβολές, εγκεφαλικά επεισόδια, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, αθηροσκλήρωση. Έχετε ευεργετική επίδραση στην κατάσταση και τη λειτουργία της νεφρικής συσκευής.

Τα ARB συχνά συνταγογραφούνται για υπερτασικούς ασθενείς με δυσανεξία στους αναστολείς ΜΕΑ.

Ταξινόμηση ARB

Οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης 2 διαφέρουν ως προς τη φαρμακολογική δραστικότητα, τη δομική δομή, τα χαρακτηριστικά των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων.

Υπάρχει μια συγκεκριμένη ταξινόμηση αυτής της ομάδας φαρμάκων, που παρουσιάζεται με τη μορφή πίνακα..

Χαρακτηριστικά της ταξινόμησης
Ονόματα φαρμάκων
Μηχανισμός φαρμακολογικής αλληλεπίδρασηςΜη ανταγωνιστικό ή ανταγωνιστικόOlmesartan, Eprosartan, Losartan, Telmisartan
Χημική σύνθεσηΜη ετεροκυκλικές ενώσεις, παράγωγα μη φαινυλίου ή διφαινυλο τετραζολίουValsartan, Candesartan, Ilbesartan, Losartan
Το επίπεδο της θεραπευτικής δραστηριότηταςΕνεργά φάρμακα και προφάρμακαAzilsartan, Eprosartan, Olmesartan, Irbesartan

Μεταβολικές επιδράσεις

Τα παρασκευάσματα αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης χαρακτηρίζονται από την παρουσία ουρικοσουρικών ιδιοτήτων που συμβάλλουν στην επιταχυνόμενη απέκκριση του ουρικού οξέος από το σώμα του ασθενούς, χρησιμοποιώντας τη νεφρική συσκευή, μαζί με τα ούρα.

Λόγω αυτής της ποιότητας, τα ARB αυξάνουν σημαντικά την αποτελεσματικότητα των διουρητικών φαρμάκων..

Τα ακόλουθα μεταβολικά αποτελέσματα είναι επίσης χαρακτηριστικά των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης 2:

  1. Αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες
  2. Μείωση των δεικτών της περιεκτικότητας λιπαρών οξέων στο σώμα.
  3. Μειωμένα επίπεδα τριγλυκεριδίων.

Τα Sartans αυξάνουν την ευαισθησία των δομών του περιφερικού ιστού στις επιδράσεις της ινσουλίνης στο κυτταρικό επίπεδο, η οποία οφείλεται στις συμπαθολυτικές τους ιδιότητες, στην επέκταση των αιμοφόρων αγγείων.

Για το λόγο αυτό, αυτή η ομάδα φαρμάκων χρησιμοποιείται στον ιατρικό τομέα, προκειμένου να αποφευχθεί ο σακχαρώδης διαβήτης και η περαιτέρω ανάπτυξη της παθολογικής διαδικασίας..

Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά των φαρμάκων

Οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης έχουν καλή βιοδιαθεσιμότητα, ταχεία δράση και παρατεταμένη αντιυπερτασική δράση. Τα ARB έχουν άμεση επίδραση στα ρυθμιστικά συστήματα του ανθρώπινου σώματος, τα οποία είναι υπεύθυνα για την ανάπτυξη και την εξέλιξη των καρδιακών παθήσεων και την αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Συνιστάται να πίνετε δισκία μία φορά την ημέρα..

Η μέγιστη συγκέντρωση δραστικών ουσιών στο αίμα σημειώνεται μετά από μισή ώρα έως 4 ώρες, από τη στιγμή της λήψης του φαρμάκου.

Αποβάλλεται από το σώμα, κυρίως με τη βοήθεια του ήπατος (με τη μορφή μεταβολιτών) και εν μέρει μέσω της νεφρικής συσκευής, λόγω του οποίου επιτρέπεται η χρήση τους σε ασθενείς με διαγνωσμένη νεφρική δυσλειτουργία..

Ο χρόνος ημίσειας ζωής, ανάλογα με τον συγκεκριμένο τύπο φαρμάκου, διαρκεί από 5 ώρες έως την ημέρα..

Ενδείξεις και αντενδείξεις

Οι ιατρικοί εμπειρογνώμονες συνιστούν στους ασθενείς να παίρνουν φάρμακα - αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II παρουσία των ακόλουθων κλινικών ενδείξεων:

  • Αρτηριακή υπέρταση;
  • Αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία συστολικής φύσης.
  • Καρδιακή ανεπάρκεια σε χρόνια μορφή.
  • Υπερτονική νόσος;
  • Υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.
  • Ένα ιστορικό ενός ασθενούς που είχε πρόσφατα έμφραγμα του μυοκαρδίου.
  • Σακχαρώδης διαβήτης με ταυτόχρονη νεφροπροστατευτική λειτουργία.

Για καρδιακές παθολογίες, υπέρταση, τα ARB συμβάλλουν στη σημαντική μείωση της πιθανότητας εξασθένησης της κυκλοφορίας του αίματος στον εγκέφαλο, οδηγώντας σε εγκεφαλικό επεισόδιο.

Σε ασθενείς με διαγνωσμένο σακχαρώδη διαβήτη, οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης επιτρέπουν την αποφυγή ανάπτυξης παθολογιών και δυσλειτουργίας της νεφρικής συσκευής..

Απαγορεύεται αυστηρά η χρήση αποκλειστών υποδοχέα αγγειοτασίνης στις ακόλουθες περιπτώσεις:

  • Διμερής στένωση της νεφρικής αρτηρίας
  • Ατομική δυσανεξία και υπερευαισθησία στις ουσίες που περιέχονται στα παρασκευάσματα.
  • Υποτονική νόσος (σταθερά χαμηλή αρτηριακή πίεση)
  • Η μικρή ηλικία του ασθενούς
  • Εγκυμοσύνη;
  • Θηλασμός;
  • Αρτηριακή στένωση ενός νεφρού.

Τα ARB συνταγογραφούνται με μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με υπερκαλιαιμία, ισχαιμική νόσο, χολόσταση, ελκωτικές αλλοιώσεις του γαστρεντερικού σωλήνα, στένωση της μιτροειδούς ή αορτικής καρδιακής βαλβίδας..

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II θεωρούνται ένα από τα ασφαλέστερα αντιυπερτασικά φάρμακα. Ωστόσο, όταν αντιμετωπίζονται με αυτά τα φάρμακα, ενδέχεται να εμφανιστούν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:

  • Πονοκέφαλοι
  • Δύσπνοια;
  • Φαγούρα στο δέρμα;
  • Διάρροια;
  • Εξάνθημα στο δέρμα αλλεργικής φύσης.
  • Ναυτία;
  • Επώδυνες αισθήσεις εντοπισμένες στην κοιλιά.
  • Ζάλη;
  • Οίηση.

Σε περίπτωση υπέρβασης της συνιστώμενης δόσης του φαρμάκου ή σε συνδυασμό με διουρητικά, υπάρχει πιθανότητα υπερβολικής μείωσης της αρτηριακής πίεσης, υποτονικής κρίσης.

Σε ασθενείς με διαγνωσμένη νεφρική δυσλειτουργία, στένωση της νεφρικής αρτηρίας, τα ARBs μπορούν να προκαλέσουν την ανάπτυξη υπερκαλιαιμίας, η οποία εξαλείφεται προσαρμόζοντας την ημερήσια δόση του φαρμάκου.

Φαρμακολογική συμβατότητα

Τα φάρμακα αποκλεισμού των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης λειτουργούν καλά με Digoxin, Farfamin, διουρητικούς παράγοντες.

Ο συνδυασμός με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, συμπαθομιμητικά φάρμακα, οιστρογόνα, μειώνει σημαντικά την αντιυπερτασική δράση των ARBs.

Η ταυτόχρονη λήψη αναστολέων υποδοχέα αγγειοτενσίνης με τα περισσότερα διουρητικά, αντιυπερτασικά φάρμακα, μπορεί να προκαλέσει απότομη μείωση της αρτηριακής πίεσης, ανάπτυξη υποτονικής κρίσης, αρτηριακή υπόταση.

Ο συνδυασμός ARB με φάρμακα που περιέχουν κάλιο και καλιοσυντηρητικά διουρητικά οδηγεί σε υπερκαλιαιμία.

Όταν χρησιμοποιείτε αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης 2 με το φάρμακο Digoxin, πρέπει να θυμόμαστε ότι ένας τέτοιος συνδυασμός αυξάνει τη συγκέντρωση των δραστικών ουσιών των φαρμάκων στο αίμα και, επομένως, απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Αντιθέτως, η βαρφαρίνη μειώνει τα επίπεδα ARB και προτείνει υψηλότερες δόσεις ανταγωνιστών υποδοχέα αγγειοτενσίνης II.

Οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης δεν είναι συμβατοί με τα αλκοολούχα ποτά και τα φάρμακα που περιέχουν αλκοόλ.

Παρά το γεγονός ότι οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης 2 χρησιμοποιούνται συχνά ως ένα από τα συστατικά της σύνθετης θεραπείας, μόνο ένας ειδικευμένος ειδικός πρέπει να επιλέξει έναν συνδυασμό φαρμάκων, τη δοσολογία τους, τη δοσολογία τους και τη διάρκεια της θεραπευτικής πορείας, λαμβάνοντας υπόψη όλα τα χαρακτηριστικά μιας συγκεκριμένης κλινικής περίπτωσης.!

Κατάλογος βασικών φαρμάκων (εμπορικές ονομασίες)

Υπάρχει μια μεγάλη ποικιλία ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II στη σύγχρονη φαρμακευτική αγορά. Σας παρουσιάζουμε μια λίστα με τα πιο δημοφιλή και αποτελεσματικά φάρμακα που ανήκουν σε αυτήν τη φαρμακολογική ομάδα:

  • Irbesartan (Irsar, Aprovel) - δεν είναι κατάλληλο για τη θεραπεία ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία που έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση μεταμόσχευσης νεφρού.
  • Το Telmisartan (δισκία Mikardis, Telsartan) - έχει νεφροπροστατευτικές ιδιότητες, αποτρέπει την ανάπτυξη εγκεφαλοαγγειακών ατυχημάτων που οδηγούν σε εγκεφαλικό επεισόδιο.
  • Το Candesartan (Xarten, Angiakand) είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο που έχει επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα, το οποίο είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη κατά την οδήγηση ενός οχήματος.
  • Valsartan (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, Valsakor) - αποτελεσματικό στη θεραπεία ασθενών με έμφραγμα του μυοκαρδίου.
  • Το φάρμακο Losartan (Lozap, Lorista, Vasotens) είναι το πιο δημοφιλές φάρμακο, που χαρακτηρίζεται από την παρουσία πρόσθετων ουρικοσουρικών ιδιοτήτων.

Οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης 2 είναι αποτελεσματικά φάρμακα για την ομαλοποίηση της αρτηριακής πίεσης, τη θεραπεία της υπέρτασης. Παρά το μικρό εύρος των αντενδείξεων και τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες, τα φάρμακα ARB πρέπει να λαμβάνονται μόνο σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού!

Αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II

Κύριες ενδείξεις:

  • Υπέρταση
  • Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες: ζάλη, κόπωση, υπερβολική πτώση της αρτηριακής πίεσης (κυρίως όταν συνδυάζονται με διουρητικά).

Κύριες αντενδείξεις: εγκυμοσύνη, θηλασμός, ατομική δυσανεξία.

Χαρακτηριστικά: αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II - μία από τις νεότερες και πιο σύγχρονες ομάδες αντιυπερτασικών φαρμάκων. Όσον αφορά τον μηχανισμό δράσης τους, είναι παρόμοιοι με τους αναστολείς του ΜΕΑ και αποτρέπουν την αλληλεπίδραση της ισχυρής αγγειοσυσταλτικής ουσίας αγγειοτασίνης II με τα κύτταρα του σώματός μας.

Δεδομένου ότι η αγγειοτασίνη δεν μπορεί να έχει την επίδρασή της, τα αγγεία δεν στενεύουν και η αρτηριακή πίεση δεν αυξάνεται. Αυτή η ομάδα φαρμάκων είναι καλά ανεκτή και έχει λίγες παρενέργειες. Όλοι οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II λειτουργούν μακροπρόθεσμα, το αποτέλεσμα της μείωσης της αρτηριακής πίεσης διαρκεί για 24 ώρες. Κατά κανόνα, όταν παίρνετε φάρμακα αυτής της ομάδας, το επίπεδο αρτηριακής πίεσης δεν μειώνεται εάν βρίσκεται εντός του φυσιολογικού εύρους..

Σημαντικές πληροφορίες για τον ασθενή:

Μην περιμένετε άμεση υποτασική δράση από τους αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II. Μια σταθερή μείωση της αρτηριακής πίεσης εμφανίζεται μετά από 2-4 εβδομάδες θεραπείας και αυξάνεται κατά 6-8 εβδομάδες θεραπείας.

Το θεραπευτικό σχήμα με αυτά τα φάρμακα πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρό. Θα σας πει ποια φάρμακα πρέπει να χρησιμοποιούνται επιπλέον κατά τη διάρκεια της περιόδου κατά την οποία το σώμα προσαρμόζεται στους αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.

Εμπορική ονομασία του φαρμάκουΕύρος τιμών (Ρωσία, ρούβλια)Χαρακτηριστικά του φαρμάκου που είναι σημαντικό να γνωρίζει ο ασθενής
Δραστική ουσία: Losartan
Blocktran (Φαρμακευτική)

Βασοτέντζ

Cozaar (Merck Sharp & Dome)

Λοζάπ

Λοζάρελ

Losartan (Τέβα)

Lorista (Krka)

Prezartan (IPKA)

Ένα από τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα και καλά μελετημένα φάρμακα σε αυτήν την ομάδα. Απομακρύνει το ουρικό οξύ από το σώμα, επομένως είναι κατάλληλο για άτομα στα οποία η υπέρταση συνδυάζεται με αυξημένο επίπεδο ουρικού οξέος στο αίμα και την ουρική αρθρίτιδα. Έχει την ικανότητα να διατηρεί τη νεφρική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με διαβήτη. Μπορεί να βελτιώσει τη μνήμη και να έχει θετική επίδραση στην ανδρική ισχύ. Συχνά χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με διουρητικά.
Δραστικό συστατικό: Eprosartan
Teveten (Abbott)720.9-1095Έχει ένα επιπρόσθετο αγγειοδιασταλτικό αποτέλεσμα, και ως εκ τούτου το φάρμακο έχει ένα αρκετά ισχυρό υποτασικό αποτέλεσμα.
Δραστικό συστατικό: Candesartan
Ατακάντ

(Astra Zeneca)

977-2724Έχει έντονο και πολύ μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα που διαρκεί για μια ημέρα ή περισσότερο. Με τακτική χρήση, έχει προστατευτική επίδραση στα νεφρά και αποτρέπει την ανάπτυξη εγκεφαλικού.
Δραστικό συστατικό: Telmisartan
Μικράδης

Ίνγκλεϊμ)

435-659Ένα καλά μελετημένο φάρμακο που προστατεύει τους νεφρούς των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη και αποτρέπει την ανάπτυξη επιπλοκών της υπέρτασης, όπως καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά επεισόδια.
Δραστικό συστατικό: Ιρβεσαρτάνη
Aprovel

Ιρβεσαρτάνη (Kern Pharma)

Ένα σύγχρονο φάρμακο που έχει πλεονεκτήματα σε περιπτώσεις όπου η υπέρταση συνδυάζεται με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και σακχαρώδη διαβήτη.
Δραστικό συστατικό: Valsartan
Walz (Actavis)

Valsafors (Φαρμακευτικό φυτό)

Valsacor (KRKA)

Ντιβάν

Νόρτιβαν

(Gedeon Richter)

Κατάλληλο για ασθενείς με υπέρταση που είχαν έμφραγμα του μυοκαρδίου. Συνιστάται να χρησιμοποιείτε το φάρμακο με προσοχή για οδηγούς οχημάτων και άτομα των οποίων το επάγγελμα απαιτεί αυξημένη συγκέντρωση προσοχής..

Να θυμάστε ότι η αυτοθεραπεία είναι απειλητική για τη ζωή, συμβουλευτείτε το γιατρό σας για συμβουλές σχετικά με τη χρήση οποιωνδήποτε φαρμάκων.

Ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II. Οδοί σχηματισμού και υποδοχείς. Κύρια αποτελέσματα. Ένδειξη, αντενδείξεις και παρενέργειες. Κατάλογος φαρμάκων.

Το 1998 σηματοδότησε την 100ή επέτειο από την ανακάλυψη της ρενίνης από τον Σουηδό φυσιολόγο R. Tigerstedt. Σχεδόν 50 χρόνια αργότερα, το 1934, ο Goldblatt και οι συν-συγγραφείς, χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο υπέρτασης που εξαρτάται από τη ρενίνη, απέδειξαν για πρώτη φορά τον βασικό ρόλο αυτής της ορμόνης στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Η σύνθεση της αγγειοτενσίνης II από τους Brown-Menendez (1939) και Page (1940) ήταν ένα άλλο βήμα προς την εκτίμηση του φυσιολογικού ρόλου του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Η ανάπτυξη των πρώτων αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης τη δεκαετία του '70 (teprotid, saralazin και, στη συνέχεια, captopril, enalapril κ.λπ.) κατέστησε δυνατό για πρώτη φορά να επηρεάσει τις λειτουργίες αυτού του συστήματος. Η επόμενη εξέλιξη ήταν η δημιουργία ενώσεων που αποκλείουν επιλεκτικά τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης II. Ο επιλεκτικός αποκλεισμός τους είναι μια θεμελιωδώς νέα προσέγγιση για την εξάλειψη των αρνητικών επιπτώσεων της ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Η δημιουργία αυτών των φαρμάκων άνοιξε νέες προοπτικές στη θεραπεία της υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας, της διαβητικής νεφροπάθειας..

Οδοί σχηματισμού αγγειοτασίνης II

Σύμφωνα με τις κλασικές έννοιες, η κύρια ορμόνη τελεστής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, η αγγειοτενσίνη II, σχηματίζεται στη συστηματική κυκλοφορία ως αποτέλεσμα ενός καταρράκτη βιοχημικών αντιδράσεων. Το 1954 ο L. Skeggs και μια ομάδα ειδικών από το Κλίβελαντ διαπίστωσαν ότι η αγγειοτενσίνη εμφανίζεται στο κυκλοφορούν αίμα σε δύο μορφές: με τη μορφή δεκαπεπτιδίου και οκταπεπτιδίου, που αργότερα ονομάζονται αγγειοτενσίνη Ι και αγγειοτενσίνη ΙΙ.

Η αγγειοτενσίνη Ι σχηματίζεται ως αποτέλεσμα της διάσπασής της από αγγειοτενσινογόνο που παράγεται από ηπατικά κύτταρα. Η αντίδραση διεξάγεται υπό την επίδραση της ρενίνης. Στη συνέχεια, αυτό το ανενεργό δεκαπτίδιο εκτίθεται σε ACE και, στη διαδικασία του χημικού μετασχηματισμού, μετατρέπεται σε ενεργό οκταπεπτίδιο αγγειοτενσίνη II, το οποίο είναι ένας ισχυρός αγγειοσυσταλτικός παράγοντας..

Εκτός από την αγγειοτενσίνη II, οι φυσιολογικές επιδράσεις του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης προκαλούνται από πολλές άλλες βιολογικά δραστικές ουσίες. Το πιο σημαντικό από αυτά είναι η αγγειοτενσίνη (1-7), η οποία σχηματίζεται κυρίως από την αγγειοτενσίνη Ι και (σε ​​μικρότερο βαθμό) από την αγγειοτενσίνη II. Το επταπεπτίδιο (1-7) έχει αγγειοδιασταλτική και αντιπολλαπλασιαστική δράση. Δεν έχει καμία επίδραση στην έκκριση αλδοστερόνης, σε αντίθεση με την αγγειοτενσίνη II..

Υπό την επίδραση των πρωτεϊνασών, σχηματίζονται αρκετοί πιο δραστικοί μεταβολίτες από την αγγειοτενσίνη II - την αγγειοτενσίνη III ή την αγγειοτενσίνη (2-8) και την αγγειοτενσίνη IV ή την αγγειοτενσίνη (3-8). Οι διαδικασίες που συμβάλλουν στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης σχετίζονται με την αγγειοτενσίνη III - διέγερση των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης και με το σχηματισμό αλδοστερόνης.

Μελέτες των τελευταίων δύο δεκαετιών έδειξαν ότι η αγγειοτενσίνη II σχηματίζεται όχι μόνο στη συστηματική κυκλοφορία, αλλά και σε διάφορους ιστούς, όπου βρίσκονται όλα τα συστατικά του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (αγγειοτενσινογόνο, ρενίνη, ACE, αγγειοτενσίνη), καθώς και η έκφραση των γονιδίων ρενίνης και αγγειοτενσίνης II... Η σημασία του συστήματος ιστών οφείλεται στον ηγετικό ρόλο του στους παθογόνους μηχανισμούς του σχηματισμού ασθενειών του καρδιαγγειακού συστήματος σε επίπεδο οργάνου..

Σύμφωνα με την έννοια της φύσης δύο συστατικών του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, ο συστηματικός σύνδεσμος έχει καθοριστικό ρόλο στις βραχυπρόθεσμες φυσιολογικές επιδράσεις του. Ο ιστικός σύνδεσμος του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης παρέχει μακροπρόθεσμη επίδραση στη λειτουργία και τη δομή των οργάνων. Η αγγειοσυστολή και η απελευθέρωση αλδοστερόνης σε απόκριση στη διέγερση της αγγειοτενσίνης είναι άμεσες αντιδράσεις που εμφανίζονται μέσα σε δευτερόλεπτα, σύμφωνα με τον φυσιολογικό ρόλο τους στην υποστήριξη της κυκλοφορίας μετά από απώλεια αίματος, αφυδάτωση ή ορθοστατικές αλλαγές. Άλλες επιδράσεις - υπερτροφία του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια - αναπτύσσονται για μεγάλο χρονικό διάστημα. Για την παθογένεση χρόνιων παθήσεων του καρδιαγγειακού συστήματος, οι αργές αποκρίσεις, που πραγματοποιούνται σε επίπεδο ιστού, είναι πιο σημαντικές από τις γρήγορες, που εφαρμόζονται από τη συστηματική σύνδεση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης..

Εκτός από την εξαρτώμενη από το ACE μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη II, έχουν καθιερωθεί εναλλακτικές οδοί του σχηματισμού της. Διαπιστώθηκε ότι η συσσώρευση της αγγειοτενσίνης II συνεχίζεται, παρά τον σχεδόν πλήρη αποκλεισμό του ACE με τη βοήθεια του αναστολέα της εναλαπρίλης. Στη συνέχεια, βρέθηκε ότι στο επίπεδο της σύνδεσης ιστού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, ο σχηματισμός της αγγειοτενσίνης II λαμβάνει χώρα χωρίς τη συμμετοχή του ACE. Η μετατροπή της αγγειοτενσίνης I σε αγγειοτενσίνη II πραγματοποιείται με τη συμμετοχή άλλων ενζύμων - τονίνη, χυμάσες και καθεψίνη. Αυτές οι ειδικές πρωτεϊνάσες είναι ικανές όχι μόνο να μετατρέψουν την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη II, αλλά και να αποκόψουν την αγγειοτενσίνη II απευθείας από το αγγειοτενσινογόνο χωρίς την εμπλοκή της ρενίνης. Στα όργανα και τους ιστούς, η πρώτη θέση λαμβάνεται από τα μονοπάτια του σχηματισμού αγγειοτενσίνης II ανεξάρτητα από το ACE. Έτσι, στο ανθρώπινο μυοκάρδιο, περίπου το 80% του σχηματίζεται χωρίς τη συμμετοχή του ACE.

Στα νεφρά, η περιεκτικότητα της αγγειοτενσίνης II είναι δύο φορές υψηλότερη από την περιεκτικότητα του υποστρώματος της αγγειοτενσίνης Ι, γεγονός που υποδηλώνει τον επιπολασμό του εναλλακτικού σχηματισμού της αγγειοτενσίνης II απευθείας στους ιστούς του οργάνου..

Υποδοχείς αγγειοτασίνης II

Τα κύρια αποτελέσματα της αγγειοτασίνης II είναι μέσω της αλληλεπίδρασής της με συγκεκριμένους κυτταρικούς υποδοχείς. Επί του παρόντος, έχουν αναγνωριστεί διάφοροι τύποι και υποτύποι υποδοχέων αγγειοτενσίνης: AT1, AT2, AT3 και AT4. Στους ανθρώπους, εντοπίζονται μόνο υποδοχείς ΑΤ1, - και ΑΤ2. Ο πρώτος τύπος υποδοχέα χωρίζεται σε δύο υποτύπους - AT1A και AT1B. Προηγουμένως, πιστεύεται ότι οι υπότυποι AT1A και AT2B είναι διαθέσιμοι μόνο σε ζώα, αλλά τώρα αναγνωρίζονται στους ανθρώπους. Οι λειτουργίες αυτών των ισομορφών δεν είναι απολύτως σαφείς. Οι υποδοχείς AT1A επικρατούν στα αγγειακά κύτταρα λείου μυός, στην καρδιά, στους πνεύμονες, στις ωοθήκες και στον υποθάλαμο. Η υπεροχή των υποδοχέων ΑΤ1Α στους αγγειακούς λείους μυς δείχνει τον ρόλο τους στις διαδικασίες αγγειοσυστολής. Λόγω του γεγονότος ότι οι υποδοχείς ΑΤ1Β επικρατούν στους επινεφριδιακούς αδένες, τη μήτρα, τον πρόσθιο υπόφυση, μπορεί να υποτεθεί ότι εμπλέκονται στις διαδικασίες ορμονικής ρύθμισης. Υποτίθεται ότι η παρουσία του AT1C, ενός υποτύπου υποδοχέων σε τρωκτικά, αλλά ο ακριβής εντοπισμός τους δεν έχει τεκμηριωθεί.

Είναι γνωστό ότι όλα τα καρδιαγγειακά καθώς και τα εξωκαρδιακά αποτελέσματα της αγγειοτενσίνης II προκαλούνται κυρίως μέσω των υποδοχέων ΑΤ1..

Βρίσκονται στους ιστούς της καρδιάς, του ήπατος, του εγκεφάλου, των νεφρών, των επινεφριδίων, της μήτρας, των ενδοθηλιακών και λείων μυϊκών κυττάρων, των ινοβλαστών, των μακροφάγων, των περιφερικών συμπαθητικών νεύρων, στο σύστημα καρδιακής αγωγής.

Πολύ λιγότερα είναι γνωστά για τους υποδοχείς ΑΤ2 από ότι για τους υποδοχείς ΑΤ1. Ο υποδοχέας ΑΤ2 κλωνοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1993 και διαπιστώθηκε ο εντοπισμός του στο χρωμόσωμα Χ. Στο ενήλικο σώμα, οι υποδοχείς ΑΤ2 υπάρχουν σε υψηλές συγκεντρώσεις στο μυελό των επινεφριδίων, στη μήτρα και στις ωοθήκες · βρίσκονται επίσης στο αγγειακό ενδοθήλιο, στην καρδιά και σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου. Στους εμβρυϊκούς ιστούς, οι υποδοχείς ΑΤ2 αντιπροσωπεύονται πολύ περισσότερο από ό, τι στους ενήλικες και κυριαρχούν σε αυτούς. Λίγο μετά τη γέννηση, ο υποδοχέας ΑΤ2 "απενεργοποιείται" και ενεργοποιείται σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις, όπως ισχαιμία του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και αγγειακή βλάβη. Το γεγονός ότι οι υποδοχείς ΑΤ2 εκπροσωπούνται ευρύτερα στους εμβρυϊκούς ιστούς και η συγκέντρωσή τους μειώνεται απότομα τις πρώτες εβδομάδες μετά τη γέννηση δείχνει το ρόλο τους σε διαδικασίες που σχετίζονται με την ανάπτυξη, διαφοροποίηση και ανάπτυξη των κυττάρων..

Πιστεύεται ότι οι υποδοχείς ΑΤ2 μεσολαβούν στην απόπτωση - προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, που είναι μια φυσική συνέπεια των διαδικασιών της διαφοροποίησης και της ανάπτυξής του. Λόγω αυτού, η διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2 έχει αντιπολλαπλασιαστικό αποτέλεσμα..

Οι υποδοχείς ΑΤ2 θεωρούνται φυσιολογική αντιστάθμιση με τους υποδοχείς ΑΤ1. Προφανώς, ελέγχουν την υπερανάπτυξη που προκαλείται μέσω των υποδοχέων ΑΤ1 ή άλλων αυξητικών παραγόντων, και επίσης αντισταθμίζουν την αγγειοσυσταλτική επίδραση της διέγερσης των υποδοχέων ΑΤ1..

Πιστεύεται ότι ο κύριος μηχανισμός αγγειοδιαστολής κατά τη διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2 είναι ο σχηματισμός νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) από το αγγειακό ενδοθήλιο..

Επιδράσεις της αγγειοτασίνης II

Μια καρδιά

Η επίδραση της αγγειοτενσίνης II στην καρδιά πραγματοποιείται τόσο άμεσα όσο και έμμεσα - μέσω της αύξησης της συμπαθητικής δραστηριότητας και της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο αίμα, αύξηση της μεταφόρτωσης λόγω αγγειοσυστολής. Η άμεση επίδραση της αγγειοτασίνης II στην καρδιά συνίσταται σε μια ινοτροπική επίδραση, καθώς και σε μια αύξηση στην ανάπτυξη των καρδιομυοκυττάρων και των ινοβλαστών, η οποία συμβάλλει στην υπερτροφία του μυοκαρδίου.

Η αγγειοτενσίνη II εμπλέκεται στην πρόοδο της καρδιακής ανεπάρκειας, προκαλώντας τέτοιες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αυξημένη προ και μεταφόρτωση στο μυοκάρδιο, ως αποτέλεσμα της φλεβοσυστολής και της στένωσης των αρτηρίων, ακολουθούμενη από αύξηση της φλεβικής επιστροφής του αίματος στην καρδιά και αύξηση της συστημικής αγγειακής αντίστασης. εξαρτώμενη από την αλδοστερόνη κατακράτηση υγρών στο σώμα, οδηγώντας σε αύξηση του όγκου του κυκλοφορούντος αίματος. ενεργοποίηση του συστήματος συμπαθητικών-επινεφριδίων και διέγερση του πολλαπλασιασμού και της ινοελαστώσεως στο μυοκάρδιο.

Σκάφη

Αλληλεπιδρώντας με AT, αγγειακούς υποδοχείς, η αγγειοτενσίνη II έχει αγγειοσυσταλτική δράση, οδηγώντας σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Η υπερτροφία και η υπερπλασία των κυττάρων λείου μυός, η υπερπαραγωγή κολλαγόνου από το αγγειακό τοίχωμα, η διέγερση της σύνθεσης της ενδοθηλίνης και η απενεργοποίηση της μεσολαβούμενης από ΝΟ αγγειακής χαλάρωσης συμβάλλουν επίσης στην αύξηση του OPSS..

Τα αγγειοσυσταλτικά αποτελέσματα της αγγειοτενσίνης II σε διαφορετικά μέρη της αγγειακής κλίνης δεν είναι τα ίδια. Η πιο έντονη αγγειοσυστολή λόγω της επίδρασής της στο AT, οι υποδοχείς παρατηρείται στα αγγεία του περιτοναίου, των νεφρών και του δέρματος. Ένα λιγότερο σημαντικό αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα εκδηλώνεται στα αγγεία του εγκεφάλου, των πνευμόνων, της καρδιάς και των σκελετικών μυών.

Νεφρό

Οι νεφρικές επιδράσεις της αγγειοτασίνης II παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων ΑΤ1 στα νεφρά προάγει την κατακράτηση νατρίου και συνεπώς την κατακράτηση υγρών στο σώμα. Αυτή η διαδικασία πραγματοποιείται με την αύξηση της σύνθεσης της αλδοστερόνης και της άμεσης δράσης της αγγειοτενσίνης II στο εγγύς τμήμα του κατερχόμενου σωληναρίου του νεφρονίου.

Τα νεφρικά αγγεία, ειδικά τα αναβράζοντα αρτηρίδια, είναι εξαιρετικά ευαίσθητα στην αγγειοτενσίνη II. Αυξάνοντας την αντίσταση των προσαγωγών νεφρικών αγγείων, η αγγειοτενσίνη II προκαλεί μείωση της ροής του νεφρικού πλάσματος και μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και η στένωση των εκροών αρτηριδίων συμβάλλει στην αύξηση της σπειραματικής πίεσης και στην εμφάνιση πρωτεϊνουρίας.

Ο τοπικός σχηματισμός της αγγειοτασίνης II έχει καθοριστική επίδραση στη ρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας. Δρα απευθείας στα νεφρικά σωληνάρια, αυξάνοντας την απορρόφηση Na +, συμβάλλει στη συστολή των μεσαγγειακών κυττάρων, η οποία μειώνει τη συνολική επιφάνεια του σπειραματοποιημένου.

Νευρικό σύστημα

Οι επιδράσεις που οφείλονται στην επίδραση της αγγειοτενσίνης II στο κεντρικό νευρικό σύστημα εκδηλώνονται με κεντρικές και περιφερειακές αντιδράσεις. Η επίδραση της αγγειοτενσίνης στις κεντρικές δομές προκαλεί αύξηση της αρτηριακής πίεσης, διεγείρει την απελευθέρωση της αγγειοπιεσίνης και της αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων της αγγειοτασίνης στα περιφερειακά μέρη του νευρικού συστήματος οδηγεί σε αυξημένη συμπαθητική νευροδιαβίβαση και αναστολή της επαναπρόσληψης της νορεπινεφρίνης σε νευρικές απολήξεις.

Άλλες ζωτικές επιδράσεις της αγγειοτασίνης II είναι η διέγερση της σύνθεσης και η απελευθέρωση της αλδοστερόνης στη σπειραματική ζώνη των επινεφριδίων, η συμμετοχή στις διαδικασίες φλεγμονής, αθηρογένεσης και αναγέννησης. Όλες αυτές οι αντιδράσεις παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση ασθενειών του καρδιαγγειακού συστήματος..

Φάρμακα αποκλεισμού των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II

Έχουν γίνει προσπάθειες επίτευξης αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης σε επίπεδο υποδοχέα για μεγάλο χρονικό διάστημα. Το 1972, συντέθηκε ο ανταγωνιστής του πεπτιδίου της αγγειοτασίνης II, αλλά δεν βρήκε θεραπευτική χρήση λόγω της μικρής ημιζωής της, της μερικής αγωνιστικής δραστηριότητας και της ανάγκης για ενδοφλέβια χορήγηση. Η βάση για τη δημιουργία του πρώτου μη πεπτιδικού αποκλεισμού υποδοχέων αγγειοτενσίνης ήταν η έρευνα Ιαπωνών επιστημόνων, οι οποίοι το 1982 έλαβαν δεδομένα σχετικά με την ικανότητα των παραγώγων ιμιδαζόλης να μπλοκάρουν τους υποδοχείς ΑΤ1. Το 1988, μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον R. Timmermans συνέθεσε τον μη-πεπτιδικό ανταγωνιστή αγγειοτενσίνης ΙΙ λοσαρτάνη, ο οποίος έγινε το πρωτότυπο μιας νέας ομάδας αντιυπερτασικών φαρμάκων. Χρησιμοποιήθηκε στην κλινική από το 1994.

Στη συνέχεια, συντέθηκε ένας αριθμός αναστολέων υποδοχέα ΑΤ1, αλλά επί του παρόντος μόνο μερικά φάρμακα έχουν βρει κλινική χρήση. Διαφέρουν ως προς τη βιοδιαθεσιμότητα, το επίπεδο απορρόφησης, την κατανομή των ιστών, τον ρυθμό αποβολής, την παρουσία ή την απουσία ενεργών μεταβολιτών..

Τα κύρια αποτελέσματα των αναστολέων υποδοχέα ΑΤ1

Τα αποτελέσματα των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης II οφείλονται στην ικανότητά τους να δεσμεύονται σε συγκεκριμένους υποδοχείς του τελευταίου. Διαθέτοντας υψηλή εξειδίκευση και αποτρέποντας τη δράση της αγγειοτενσίνης II σε επίπεδο ιστού, αυτά τα φάρμακα παρέχουν έναν πληρέστερο αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης σε σύγκριση με τους αναστολείς ACE. Το πλεονέκτημα των αποκλειστών υποδοχέα ΑΤ1 έναντι των αναστολέων ACE είναι επίσης η απουσία αύξησης του επιπέδου των συγγενών κατά τη χρήση τους. Αυτό αποφεύγει ανεπιθύμητες παρενέργειες που προκαλούνται από τη συσσώρευση βραδυκινίνης, όπως βήχα και αγγειοοίδημα..

Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ1 από ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II οδηγεί στην καταστολή των κύριων φυσιολογικών της επιδράσεων:

  • αγγειοσυστολή
  • σύνθεση αλδοστερόνης
  • απελευθέρωση κατεχολαμινών από τα επινεφρίδια και τις προσυναπτικές μεμβράνες
  • απελευθέρωση της αγγειοπιεσίνης
  • επιβράδυνση της διαδικασίας υπερτροφίας και πολλαπλασιασμού στο αγγειακό τοίχωμα και στο μυοκάρδιο

Αιμοδυναμικές επιδράσεις

Το κύριο αιμοδυναμικό αποτέλεσμα των αποκλειστών υποδοχέα ΑΤ1 είναι η αγγειοδιαστολή και, συνεπώς, η μείωση της αρτηριακής πίεσης..

Η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα των φαρμάκων εξαρτάται από την αρχική δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης: σε ασθενείς με υψηλή δραστηριότητα ρενίνης, ενεργούν πιο έντονα.

Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II μειώνουν την αγγειακή αντίσταση είναι οι εξής:

  • καταστολή της αγγειοσυστολής και υπερτροφία του αγγειακού τοιχώματος που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη II
  • μείωση της επαναπορρόφησης Na + λόγω της άμεσης δράσης της αγγειοτενσίνης II στα νεφρικά σωληνάρια και μέσω της μείωσης της απελευθέρωσης αλδοστερόνης
  • εξάλειψη της συμπαθητικής διέγερσης λόγω της αγγειοτενσίνης II
  • ρύθμιση των αντανακλαστικών βαροϋποδοχέων αναστέλλοντας τις δομές του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης στον εγκεφαλικό ιστό
  • αύξηση του περιεχομένου της αγγειοτενσίνης, η οποία διεγείρει τη σύνθεση των αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών
  • μειωμένη απελευθέρωση της αγγειοπιεσίνης
  • διαμορφωτική επίδραση στο αγγειακό ενδοθήλιο
  • αυξημένος σχηματισμός οξειδίου του αζώτου από το ενδοθήλιο λόγω ενεργοποίησης των υποδοχέων ΑΤ2 και υποδοχέων βραδυκινίνης από αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούντος αγγειοτενσίνης II

Όλοι οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 έχουν μακροχρόνια αντιυπερτασική δράση που διαρκεί για 24 ώρες. Εκδηλώνεται μετά από 2-4 εβδομάδες θεραπείας και φτάνει το μέγιστο έως 6-8 εβδομάδες θεραπείας. Τα περισσότερα φάρμακα έχουν δοσοεξαρτώμενη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν διαταράσσουν τον κανονικό καθημερινό ρυθμό του. Οι διαθέσιμες κλινικές παρατηρήσεις δείχνουν ότι η μακροχρόνια χορήγηση αναστολέων υποδοχέα αγγειοτενσίνης (για 2 χρόνια ή περισσότερο) δεν αναπτύσσει αντίσταση στη δράση τους. Η ακύρωση της θεραπείας δεν οδηγεί σε "ανάκαμψη" αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 δεν μειώνουν την αρτηριακή πίεση εάν είναι εντός του φυσιολογικού εύρους.

Σε σύγκριση με αντιυπερτασικά φάρμακα άλλων κατηγοριών, παρατηρήθηκε ότι οι αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ1, που έχουν παρόμοιο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα, προκαλούν λιγότερες παρενέργειες και είναι καλύτερα ανεκτοί από τους ασθενείς.

Δράση στο μυοκάρδιο

Η μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη χρήση αναστολέων υποδοχέα AT1 δεν συνοδεύεται από αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Αυτό μπορεί να οφείλεται τόσο στη μείωση της περιφερικής συμπαθητικής δραστηριότητας όσο και στην κεντρική δράση των φαρμάκων λόγω της αναστολής της δραστηριότητας του ιστικού συνδέσμου του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης στο επίπεδο των εγκεφαλικών δομών.

Ιδιαίτερα σημαντικό είναι ο αποκλεισμός της δραστηριότητας αυτού του συστήματος απευθείας στο μυοκάρδιο και στο αγγειακό τοίχωμα, το οποίο συμβάλλει στην υποχώρηση της υπερτροφίας του μυοκαρδίου και του αγγειακού τοιχώματος. Οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 όχι μόνο αναστέλλουν αυξητικούς παράγοντες, η δράση των οποίων μεσολαβείται μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων ΑΤ1, αλλά επίσης δρα στους υποδοχείς ΑΤ2. Η καταστολή των υποδοχέων ΑΤ1 ενισχύει τη διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2 λόγω της αύξησης της περιεκτικότητας της αγγειοτενσίνης II στο πλάσμα του αίματος. Η διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2 επιβραδύνει την ανάπτυξη και την υπερπλασία των αγγειακών λείων μυών και των ενδοθηλιακών κυττάρων και επίσης καταστέλλει τη σύνθεση κολλαγόνου από ινοβλάστες.

Η επίδραση των αναστολέων των υποδοχέων ΑΤ1 στις διαδικασίες υπερτροφίας και μυοκαρδιακής αναδιαμόρφωσης έχει θεραπευτική σημασία στη θεραπεία της ισχαιμικής και υπερτασικής καρδιομυοπάθειας, καθώς και της καρδιοσκλήρωσης σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας αυξάνουν το στεφανιαίο απόθεμα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι διακυμάνσεις στη ροή του στεφανιαίου αίματος εξαρτώνται από τον τόνο των στεφανιαίων αγγείων, την πίεση διαστολικής διάχυσης, την τελική διαστολική πίεση στο LV - παράγοντες που διαμορφώνονται από ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II. Οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 εξουδετερώνουν επίσης τη συμμετοχή της αγγειοτενσίνης II στις διαδικασίες αθηρογένεσης, μειώνοντας τις αθηροσκληρωτικές αλλοιώσεις των καρδιακών αγγείων.

Επιδράσεις στα νεφρά

Ο νεφρός είναι ένα όργανο στόχος υπέρτασης, η λειτουργία του οποίου επηρεάζεται σημαντικά από τους αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ1. Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ1 στα νεφρά συμβάλλει στη μείωση του τόνου των εκροών αρτηρίων και στην αύξηση της νεφρικής ροής στο πλάσμα. Σε αυτήν την περίπτωση, ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης δεν αλλάζει ή αυξάνεται.

Οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1, που προάγουν τη διαστολή των αναφερθέντων νεφρικών αρτηριδίων και τη μείωση της ενδοσφαιρικής πίεσης, καθώς και την καταστολή των νεφρικών επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II (αυξημένη απορρόφηση νατρίου, δυσλειτουργία των μεσαγγειακών κυττάρων, ενεργοποίηση διεργασιών σπειραματικής σκλήρυνσης), αποτρέπουν την πρόοδο της νεφρικής ανεπάρκειας. Λόγω της επιλεκτικής μείωσης του τόνου των εκροών αρτηριδίων και, κατά συνέπεια, της μείωσης της ενδογλομετρικής πίεσης, τα φάρμακα μειώνουν την πρωτεϊνουρία σε ασθενείς με υπέρταση και διαβητική νεφροπάθεια..

Ωστόσο, πρέπει να θυμόμαστε ότι σε ασθενείς με μονομερή στένωση της νεφρικής αρτηρίας, οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 μπορούν να προκαλέσουν αύξηση των επιπέδων της κρεατινίνης στο πλάσμα και οξεία νεφρική ανεπάρκεια..

Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ έχει μέτρια νατριουρητική δράση καταστέλλοντας άμεσα την απορρόφηση νατρίου στο εγγύς σωληνάριο, καθώς επίσης αναστέλλοντας τη σύνθεση και απελευθέρωση αλδοστερόνης. Η μειωμένη απορρόφηση νατρίου με μεσολάβηση της αλδοστερόνης στο περιφερικό σωληνάριο συμβάλλει σε κάποια διουρητική δράση.

Η λοσαρτάνη, ο μόνος αποκλειστής των υποδοχέων ΑΤ1, έχει δοσοεξαρτώμενη ουρικοσουρική επίδραση. Αυτό το φαινόμενο δεν εξαρτάται από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης και τη χρήση επιτραπέζιου αλατιού. Ο μηχανισμός του δεν είναι ακόμη πλήρως σαφής..

Νευρικό σύστημα

Οι αναστολείς της ΑΤ, οι υποδοχείς επιβραδύνουν τη νευροδιαβίβαση, αναστέλλοντας την περιφερική συμπαθητική δράση αναστέλλοντας τους προσυναπτικούς αδρενεργικούς υποδοχείς. Με πειραματική ενδοεγκεφαλική χορήγηση φαρμάκων, οι κεντρικές συμπαθητικές αποκρίσεις καταστέλλονται στο επίπεδο των παρακεντρικών πυρήνων. Ως αποτέλεσμα της δράσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, η απελευθέρωση της αγγειοπιεσίνης μειώνεται, η αίσθηση της δίψας μειώνεται.

Ενδείξεις για τη χρήση αναστολέων υποδοχέα ΑΤ1 και παρενέργειες

Επί του παρόντος, η μόνη ένδειξη για τη χρήση των αποκλειστών υποδοχέα ΑΤ1 είναι η υπέρταση. Η σκοπιμότητα χρήσης τους σε ασθενείς με LVH, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, διαβητική νεφροπάθεια διευκρινίζεται κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών..

Ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της νέας κατηγορίας αντιυπερτασικών φαρμάκων είναι η καλή ανοχή συγκρίσιμη με το εικονικό φάρμακο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση τους παρατηρούνται πολύ λιγότερο συχνά από ότι όταν χρησιμοποιούνται αναστολείς ACE. Σε αντίθεση με το τελευταίο, η χρήση ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης II δεν συνοδεύεται από τη συσσώρευση βραδυκινίνης και την εμφάνιση προκύπτοντος βήχα. Το αγγειοευρωτικό οίδημα είναι επίσης πολύ λιγότερο συχνό..

Όπως οι αναστολείς ACE, αυτά τα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν μια αρκετά γρήγορη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε εξαρτώμενες από τη ρενίνη μορφές υπέρτασης. Σε ασθενείς με αμφίπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών των νεφρών, η νεφρική λειτουργία μπορεί να επιδεινωθεί. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης υπερκαλιαιμίας λόγω αναστολής της απελευθέρωσης αλδοστερόνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η χρήση αναστολέων υποδοχέα ΑΤ1 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αντενδείκνυται, λόγω της πιθανότητας διαταραχών ανάπτυξης του εμβρύου και του εμβρυϊκού θανάτου.

Παρά τις προαναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1 είναι η πιο καλά ανεκτή ομάδα αντιυπερτασικών φαρμάκων από ασθενείς με τη χαμηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών..

Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα ΑΤ1 συνδυάζονται καλά με σχεδόν όλες τις ομάδες αντιυπερτασικών φαρμάκων. Ο συνδυασμός τους με διουρητικά είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικός.

Λοσαρτάν

Είναι ο πρώτος μη πεπτιδικός αποκλειστής των υποδοχέων ΑΤ1, που έγινε το πρωτότυπο αυτής της κατηγορίας αντιυπερτασικών φαρμάκων. Είναι ένα παράγωγο της βενζυλιμιδαζόλης, δεν έχει δραστικότητα αγωνιστή έναντι των υποδοχέων ΑΤ1, που μπλοκάρει 30.000 φορές πιο ενεργά από τους υποδοχείς ΑΤ2. Ο χρόνος ημιζωής της λοσαρτάνης είναι σύντομος - 1,5-2,5 ώρες. Κατά την πρώτη διέλευση μέσω του ήπατος, η λοσαρτάνη μεταβολίζεται με το σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη EPX3174, ο οποίος είναι 15-30 φορές πιο δραστικός από τη λοσαρτάνη και έχει μεγαλύτερη ημιζωή - από 6 έως 9 ώρες. Οι βιολογικές επιδράσεις της λοσαρτάνης οφείλονται σε αυτόν τον μεταβολίτη. Όπως η λοσαρτάνη, χαρακτηρίζεται από υψηλή επιλεκτικότητα για τους υποδοχείς ΑΤ1 και από έλλειψη αγωνιστικής δράσης..

Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της λοσαρτάνης είναι μόνο 33%. Η απέκκριση πραγματοποιείται με χολή (65%) και ούρα (35%). Η μειωμένη νεφρική λειτουργία επηρεάζει ασήμαντα τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου, ενώ με ηπατική δυσλειτουργία, η κάθαρση και των δύο δραστικών παραγόντων μειώνεται και η συγκέντρωσή τους στο αίμα αυξάνεται.

Μερικοί συγγραφείς πιστεύουν ότι η αύξηση της δόσης του φαρμάκου περισσότερο από 50 mg ανά ημέρα δεν δίνει επιπλέον αντιυπερτασική δράση, ενώ άλλοι παρατήρησαν μια πιο σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης όταν η δόση αυξήθηκε στα 100 mg / ημέρα. Μια περαιτέρω αύξηση της δόσης δεν οδηγεί σε αύξηση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου.

Οι μεγάλες ελπίδες συσχετίστηκαν με τη χρήση λοσαρτάνης σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Βασίστηκε στα δεδομένα της μελέτης ELITE (1997), στην οποία η θεραπεία με λοσαρτάνη (50 mg / ημέρα) για 48 εβδομάδες μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 46% σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, σε σύγκριση με την καπτοπρίλη που χορηγήθηκε στα 50 mg 3 φορές την ημέρα. Δεδομένου ότι αυτή η μελέτη διεξήχθη σε σχετικά μικρούς ασθενείς (722), πραγματοποιήθηκε μια μεγαλύτερη μελέτη ELITE II (1992), συμπεριλαμβανομένων 3152 ασθενών. Ο στόχος ήταν να μελετηθεί η επίδραση της λοσαρτάνης στην πρόγνωση ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν επιβεβαίωσαν την αισιόδοξη πρόγνωση - η θνησιμότητα των ασθενών που έλαβαν καπτοπρίλη και λοσαρτάνη ήταν σχεδόν η ίδια..

Ιρβεσαρτάνη

Η ιρβεσαρτάνη είναι ένας ιδιαίτερα ειδικός αποκλειστής υποδοχέα ΑΤ1. Όσον αφορά τη χημική δομή, ανήκει σε παράγωγα ιμιδαζόλης. Διαθέτει υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς ΑΤ1, 10 φορές υψηλότερη από την εκλεκτικότητα της λοσαρτάνης.

Κατά τη σύγκριση της αντιυπερτασικής δράσης της ιρβεσαρτάνης σε δόση 150-300 mg / ημέρα και λοσαρτάνης σε δόση 50-100 mg / ημέρα, σημειώθηκε ότι 24 ώρες μετά τη χορήγηση, η ιρβεσαρτάνη μείωσε τη DBP πιο σημαντικά από τη λοσαρτάνη. Μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, αυξήστε τη δόση για να επιτύχετε το επίπεδο στόχου της DBP (Telmisartan

Το telmisartan έχει ανασταλτική δράση στους υποδοχείς ΑΤ1, 6 φορές υψηλότερο από αυτό της λοσαρτάνης. Είναι ένα λιπόφιλο φάρμακο, λόγω του οποίου διεισδύει καλά στους ιστούς.

Η σύγκριση της αντιυπερτασικής αποτελεσματικότητας του telmisartan με άλλα σύγχρονα φάρμακα δείχνει ότι δεν είναι κατώτερο από κανένα από αυτά..

Η επίδραση του telmisartan εξαρτάται από τη δόση. Η αύξηση της ημερήσιας δόσης από 20 mg σε 80 mg συνοδεύεται από διπλή αύξηση της επίδρασης στο SBP, καθώς και από μια πιο σημαντική μείωση της DBP. Αύξηση της δόσης άνω των 80 mg ανά ημέρα δεν δίνει επιπλέον μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Βαλσαρτάνη

Μια επίμονη μείωση του SBP και του DBP συμβαίνει μετά από 2-4 εβδομάδες τακτικής χρήσης, όπως άλλοι αποκλειστές υποδοχέων ΑΤ1. Αύξηση της επίδρασης παρατηρείται μετά από 8 εβδομάδες. Η καθημερινή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης δείχνει ότι η βαλσαρτάνη δεν παραβιάζει τον κανονικό κιρκαδικό ρυθμό και ο δείκτης T / P είναι, σύμφωνα με διάφορες πηγές, 60-68%. Η αποτελεσματικότητα είναι ανεξάρτητη από το φύλο, την ηλικία και τη φυλή. Η βαλσαρτάνη δεν είναι κατώτερη στην αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα έναντι της αμλοδιπίνης, της υδροχλωροθειαζίδης και της λισινοπρίλης, υπερβαίνοντάς τα σε ανοχή.

Στη μελέτη VALUE, η οποία ξεκίνησε το 1999 και περιλαμβάνει 14.400 ασθενείς με υπέρταση από 31 χώρες, μια συγκριτική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της επίδρασης της βαλσαρτάνης και της αμλοδιπίνης στα τελικά σημεία θα επιτρέψει να αποφασιστεί εάν, όπως σχετικά νέα φάρμακα, έχουν πλεονεκτήματα στην επίδραση του κινδύνου την ανάπτυξη επιπλοκών σε ασθενείς με υπέρταση σε σύγκριση με διουρητικά και βήτα-αποκλειστές.

Τα ποσοστά ESR σε ένα παιδί και οι λόγοι για την αλλαγή του

Λειτουργική καρδιοπάθεια